Alice und ihre Klone haben – wie am Ende des letzten Teils angekündigt – das Hauptquartier von Umbrella in Tokio erobert. Den daraus resultierenden Kampf überlebt sie knapp – der mittlerweile selber mit dem T-Virus infizierte Albert Wesker hat sie überrumpelt, ihr den T-Virus aus dem Körper geholt, was Alice wieder zu einem normalen Menschen macht; und dann sind beide abgestürzt. Sie überlebt. Von ihm weiß man das nicht so genau.
Alice macht sich auf die Suche nach Claire Redfield und den anderen Überlebenden des vorhergehenden Films, die mit einem Hubschrauber nach Alaska geflohen sind, um Arcadia zu finden. Arcadia soll einem Funkspruch zufolge ein Ort sein, an dem der verbliebene Rest der Menschheit in Sicherheit leben können soll.
Sechs Monate später findet Alice dort abgesehen von leeren Flugzeugen und einer erinnerungslosen, von einem Gerät in Spinnenform beeinflussten Claire niemanden. Alice überwältigt Claire und entfernt ihr das Gerät.
So macht sich Alice, zusammen mit Claire erneut auf den Weg und fliegt mit ihrem Flugzeug Richtung Süden. In Los Angeles entdeckt sie einen auf das Dach eines Hochsicherheitsgefängnis geschriebenen Hilferuf, und um das Gebäude drängen sich Zehntausende von Zombies. 
Nach einer halben Bruchlandung auf dem Gefängnisdach erfährt sie von den dort lebenden Menschen, dass es sich bei Arcadia um keinen Ort, sondern um ein Schiff handelt, das vor der Küste von Los Angeles ankert. Allerdings gibt es von dort seit zwei Tagen kein Lebenszeichen mehr.
Das Ziel der Gruppe richtet sich nun darauf, dieses Schiff zu erreichen. Das Flugzeug erweist sich als zu klein, und ein gepanzertes Militärfahrzeug als unbrauchbar. Als die Zombies das Gefängnis schließlich erstürmen, nutzt die Gruppe um Alice ihre einzige Chance und flieht unter Führung von Chris Redfield, dem im Gefängnis festgehaltenen Bruder von Claire, durch die unterirdischen Kanäle.
Sie hoffen, die Arcadia zu erreichen. Sie hoffen, dort uninfizierte Menschen zu finden …
Aus. Vorbei. Die Serie hat sich totgelaufen. Wirr aneinandergeklebte Zeitsprünge und die Zombies aufgepeppt mit Pseudo-3D. Mehr war kaum zu erwarten; insofern wird auch dieser Film dem Motto What You expect is what You get gerecht.
Nach dem sonnig offenen dritten Teil haben sich die Macher wieder in die feuchten, dunklen Räume eines umlagerten Kellergewölbes zurück gezogen – angeblich Zombie-sicher. Statt dessen gibt es einen neuen Zombie – riesengroß und mächtig unverwundbar und offenbar eine Anspielung an einen im Videogame "Resident Evil 5" auftauchenden Henker.
Na und ..?
Die Resident Evil Filme
- Genesis (2002)
- Apocalypse (2004)
- Extinction (2007)
- Afterlife (2010)
- Retribution (2012)