Bei einem fehlgeschlagenen Überfall auf ein geheimes Labor in Genf infiziert sich ein schwedischer Terrorist mit einem tödlichen und unheilbaren Virus. Er flüchtet mit dem Express-Zug nach Stockholm, wird jedoch entdeckt. U.S. Colonel Stephen Mackenzie will den Zug über eine stillgelegte Eisenbahnstrecke in ein Quarantänelager nach Janów in Polen schicken. Der Weg dorthin führt über die stark baufällige Kassandrabrücke. Sollte die Brücke unter der Last des Zuges in sich zusammenbrechen, könnte die fragwürdige Forschung an den Bakterien unter den Teppich gekehrt und eine Panik vermieden werden.
Im Zug sind Dr. Jonathan Chamberlain und seine Exfrau Jennifer, Nicole Dressler, die Frau eines deutschen Waffenhändlers, und ihr Liebhaber, der Drogenkurier Robby. Dr. Stradner ist Ärztin und will Mackenzie verzweifelt davon überzeugen, den Zug anzuhalten. Die Passagiere ahnen von alledem nichts, bis sie kurz vor der Ankunft in Basel in Richtung Nürnberg umgeleitet werden, der Zug versiegelt wird und ein (Militär-)Ärzteteam in weißen Schutzanzügen an Bord kommt. Derweil wird dem Holocaust-Überlebenden Herman Kaplan bewusst, dass das Quarantainelager auf dem Gelände des ehemaligen KZs in Janów liegt, wo er im Zweiten Weltkrieg interniert war. Voller Panik vor diesen Erinnerungen will er aus dem Zug fliehen, wird aber angeschossen und muss zurückkehren.
Kaplan berichtet Chamberlain von der Kassandrabrücke. Chamberlain erkennt die drohende Gefahr und stellt zudem fest, dass sich einige infizierte Patienten durch den reinen Sauerstoff, der durch den Zug geleitet wird, auf dem Weg der Genesung befinden. Chamberlain informiert Mackenzie und Dr. Stradner umgehend über diese Entwicklung und will klarstellen, dass eine Weiterfahrt nach Polen nicht nötig ist. Mackenzie lehnt einen Stopp des Zuges ab, worauf Chamberlain klar wird, dass Mackenzie ein falsches Spiel spielt …
„Wollen Sie, dass tausend möglicherweise infizierte Passagiere aussteigen und in der Landschaft herumlaufen?“ Nachdem Fremde in die Internationale Gesundheitsorganisation eingedrungen, gescheitert und nun tödlich infiziert sind, einer von ihnen es aber noch in diesen Zug geschafft hat, betritt ein Todesengel die strahlend weißen Laboratorien. 
Auftritt Burt Lancaster ("Buffallo Bill und die Indianer" – 1976; 1900 – 1976; Scorpio, der Killer – 1973; Airport – 1970; Die gefürchteten Vier – 1966; 40 Wagen westwärts – 1965; Der Zug – 1964; "Sieben Tage im Mai" – 1964; Der Leopard – 1963; Der Gefangene von Alcatraz – 1962; Urteil von Nürnberg – 1961; Elmer Gantry – Gott ist im Geschäft – 1960; Denen man nicht vergibt – 1960; Zwei rechnen ab – 1957; Die tätowierte Rose – 1955; Der Mann aus Kentucky – 1955; Vera Cruz – 1954; Massai – Der große Apache – 1954; Verdammt in alle Ewigkeit – 1953; "Der rote Korsar" – 1952; Du lebst noch 105 Minuten – 1948) – schwarzer Hut, schwarzer Mantel, schwarzer Anzug; der Todesengel als ein Mann, der keine Alternative hat. Gleich mulmt uns, dass dieser Held vergangener Filmen diesmal irgendwie nicht so recht ein Held scheint. Aber es ist halt eben doch Burt Lancaster, der hier gnadenlos bleibt und später buchstäblich seine Hände in Unschuld wäscht.
Aber es ist eben auch eine klar umrissene Situation innerhalb einer drohenden Epidemie. Das macht das Script zwingend, den Film spannend: „Wollen Sie, dass tausend möglicherweise infizierte Passagiere aussteigen und in der Landschaft herumlaufen?“
Als das Drama offenbar, die Infektion öffentlich wird, begleitet die Kamera ein paar Schutzanzugbewehrte Soldaten durch den Zug, vorbei an lauter normalen, namenlosen Menschen, die nach Hause wollen, wichtige Termine haben, „Sie können doch nicht einfach …“, also all die normalen Menschen wie Du und ich, die das Drama unmittelbar erfahrbar machen, abseits der mit diesem Hauch Unwirklichkeit umwehten Stars aus Hollywoods Glanzära – Ava Gardner (Erdbeben – 1974; "Das war Roy Bean" – 1972; Die Nacht des Leguan – 1964; 55 Tage in Peking – 1963; Die barfüßige Gräfin – 1954; Die Ritter der Tafelrunde – 1953; Mogambo – 1953; "Schnee am Kilimandscharo" – 1952), Richard Harris, Sophia Loren, Burt Lancaster. Sie sind Stars, keine Menschen, auch in ihren Menschen-Rollen nicht. Das macht die Einstellung an den Normalbürgern vorbei sehr wertvoll für den Zuschauer, um die ungeheure Bedrohung durch anonyme Militärs greifen zu können. Dabei geben Sophia Loren (Arabeske – 1966; "Geheimaktion Crossbow" – 1965; Der Untergang des Römischen Reiches – 1964; Ungezähhmte Catherine – 1961; El Cid – 1961; Hausboot – 1958) und Richard Harris ganz wunderbar das Bild eines Liebespaares auf Liz-Taylor-Richard-Burton-Niveau. Zweimal verheiratet, zweimal geschieden, aber sie kabbeln sich, als hätten sie ihre erste Nacht hinter sich – mehr Star eben, weniger Mensch. Der renommierte Schauspiellehrer Lee Strasberg (Der Pate II – 1974) spielt den jüdischen Trickbetrüger, der in dem abgesperrten Zug „nach Polen“ seinen persönlichen Albtraum erlebt, ist … das ist arg dick aufgesetzt, aber fein gespielt. Ein Zeigefinger, einigermaßen gewagt.
Behutsam entwickelt George Pan Cosmatos sein Personal, ohne die bisweilen billig wirkenden Formalitäten der artverwandten Katastrophenfilme zu bemühen. Während sich das Drama um den Lungenpest-Infizierten entwickelt, haben wir im Kinosessel längst Interesse an all den charakterlich Versehrten entwickelt – der (offenbar) falsche Geistliche, das zweifach geschiedene, sich anturtelnde Ehepaar, die deutsche Industriellengattin (Frau eines Waffenproduzenten) mit dem polierten Lover, die attraktiven Hippies, denen der Sex abhanden kommt, der alte Trickdieb. Das Drama ist sehr straight to the Bottom inszeniert und die Grenzen – fahrender Zug, gesperrter Bahnhöfe, Pest – klar gesetzt. Während der Transkontinentale Zug über Schienen, Weichen und durch Wälder fährt, greifen kontinentale, nationale Interessen und Grenzen, die aus dem überschaubaren Thrill ein Drama europäischen Ausmaßes macht – das freilich leidet für jeden, der daheim Modelleisenbahnen baut: Die zentrale Aussage, dass der Zug von innen heraus nicht zu stoppen sei, ist Unsinn. Bei den Filmaufnahmen wurden normale Wagen verwendet, die alle untereinander mit normalen Schraubenkupplungen verbunden sind, also nicht mit einer speziellen Kupplung, „die nur beim Speisewagen getrennt werden kann“ – ein solches System existiert nicht. Tatsächlich ist es in ganz Europa problemlos möglich, einen Zug gewaltsam anzuhalten, indem ein Bremsschlauch abgetrennt wird, was zu einer Zwangsbremsung führen würde. Aber gut: Wer baut schon Modelleisenbahnen?
Eine existenzielle Dimension erreicht der Film, als er die 60/40-Problematik anspricht. 60 Prozent werden infiziert, 40 nicht. Wie wird man gerettet?
„1000 Menschen sind im Zug. Also 600.“
„Und wie gerät man unter die 400?“
„Durch Immunität … Schicksal … Gott … keine Ahnung. Die in Genf wissen es auch nicht.“
„Hast Du Angst?“
„Ganz schreckliche.“
George Pan Cosmatos inszeniert gutes Spannungskino. Mit vielen Drehs an Originalschauplätzen (d.h.: Außendrehs. Die Bahnhöfe und -Strecken und auch die entscheidende Brücke liegen jeweils woanders).Basierend auf jener Portion Misstrauen, die wir offiziellen Stellen gegenüber ohnehin immer empfinden. Am Ende zwingt er uns, dem bösen Militär (in Großaufnahme) in die Augen hau schauen – und unsere Wahl zu treffen. Das ist die perfide Doppeldeutigkeit, die uns aus unserer Wohlfühlzone heraus zwingt: Wie hätten wir gehandelt? Tausend gegen potenziell Hunderttausende? „Wollen Sie, dass tausend möglicherweise infizierte Passagiere aussteigen und in der Landschaft herumlaufen?“
<Nachtrag 2017>Schon damals klang der Appell der US-Militärs, es bestehe keine Gefahr, verräterisch schal.</Nachtrag 2017>
Bei der im Film gezeigten Brücke handelt es sich um den Garabit-Viadukt in Südfrankreich, der zwischen 1880 und 1884 von Gustave Eiffel erbaut wurde, der auch den Eiffelturm in Paris gebaut hat.