Dem Milliardär Bertrand Zobrist ist es auf der Erde zu voll. Acht Milliarden Menschen bevölkerten den Planaten – im Moment; in 25 Jahren seien es dreimal so viele, das würde zu Chaos und Krieg führen. Das will Zobrist verhindern und deshalb einen Virus freisetzen, der einen Großteil der Menschen töten wird. Über die Gefahren der Überbevölkerung hält er Voträge in aller Welt und seine Anhängerschaft wächst. Er aber stirbt. Auf der Flucht vor Christoph Bouchard von der Weltgesundheitsbehörde WHO flieht er in Florenz auf einen Kirchturm und stürzt sich in den Tod.
In einem Krankenhaus in Florenz kommt Robert Langdon wieder zu sich, der offensichtlich einen schwereren Zusammenstoß hatte – wie, wo warum ist unklar. Die Ärztin, die bei ihm ist, spricht von einem leichten Schädel-Hirn-Trauma. An die letzten Tage kann er sich nicht erinnern, aber Visionen plagen ihn; Visionen einer großen Katastrophe mit gruslig entstellten Menschen. Während die Ärztin, Sienna Brooks, ihn noch untersucht, stürmt eine Polizistin ins Krankenhaus und schießt um sich. Langdon und Brooks können in Brooks‘s Wohnung entkommen.
Am nächsten Morgen versucht Langdon, sich zu erinnern. Er ruft E-Mails von Siennas Laptop ab; später rufen sie die amerikanische Botschaft an, die Mitarbeiter schicken will. In seinen Sachen entdeckt Langdon einen Behälter für biologische Stoffe, der sich mit seinem Fingerabdruck öffnen lässt. Drinnen befindet sich ein Rollsiegel. Als Langdon es schüttelt, erscheint ein Lichtstrahl aus dem Inneren, der ein Bild an die Wand projiziert. Das Bild zeigt Botticellis Karte der Hölle zu Dantes Werk Inferno. Darin sind zusätzliche Buchstaben versteckt, die auf ein Bild Botticellis im Vecchio-Palast hindeuten.
Durch den Login auf dem E-Mail-Server kommt die WHO auf die Spur Langdons und stürmt das Haus. Gleichzeitig erscheint die Polizistin, die gestern schon Jagd auf Langdon gemacht hatte, vor dem Haus. Offenbar gibt es da irgendwo ein gewaltiges Leck im offiziellen Regierungsapparat zwischen Botschaft, WHO und italienischer Polizei.
Langdon und Sienna entkommen ihren Verfolgern, werden aber in den Giardino di Boboli wieder aufgespürt, wo sie – zunächst unentdeckt – den Vecchio-Palast erreichen, auf den Botticellis Karte der Hölle hingewiesen hatte. Weitere Hinweise bringen Langdon und Sienna zu Dantes Totenmaske, die den genauen Ort des Virus‘ nennt, der um Mitternacht freigesetzt werden soll.
Die Zeit drängt. Aber bevor Langdon den genauen Fundort des Virus‘ erreicht, muss er lernen, dass in dieser Jagd von Florenz über Venedig nach Istanbul niemand ist, wer er vorgibt zu sein …
Auch die Bilder in diesem Film sind überbevölkert und nur die Staatsmacht schafft es, für Leere und Ruhe zu sorgen. Im Kinosaal wirkt sie verführerisch, diese Leere, die die Touristenhochburgen in Florenz, Venedig, Istanbul besucht und sie uns allein überlässt. Zumal Ron Howard und sein Autor David Koepp uns eine Menschheit präsentieren, mit der wir es lieber nicht so gerne zu tun haben. Lügner, Betrüger, Verschwörer, Mörder, Weltverbesserer … vielleicht hat Bertrand Zobrist, der Milliardär mit dem Virus, ja Recht: Vielleicht fehlen der natürlichen Ordnung jene historischen Killer wie die Pest, Kriege oder Ebola, die die Zahl des Homo Sapiens in Grenzen hielt. Vielleicht muss man nachhelfen. Dieser zynische Blick auf die Welt – vor dem Hintergrund der sehr realen Dramen namens "Syrien", "Flüchtlinge", "Amok" – aus der Cocooning-Perspektive der meisten Zuschauer macht einen Reiz dieses Thrillers aus: Wir können die Motivation des Killers … verstehen … nachvollziehen … irgendwie.
Anders als in der Romanvorlage wird das Virus in der Verfilmung nicht freigesetzt; und auch nicht freigesetzt werden, das ist von Anfang an klar. In Dan Browns Vorlage ist das Virus Aufhänger für die Brown-typische Schnitzeljagd durch historische Orte und Schriften. 
Ron Howard schraubt die Schnitzeljagd-Anteile zugunsten der Thrillerelemente zurück, nachdem er bei den beiden Vorgängern Sakrileg (2006) und Illuminati (2009) gelernt hat, dass im Kino Monologe mit Bildinterpretationen, bei denen der Kamera wenig mehr bleibt, als über ein Fresko hin- und her zu huschen, den Erzählfluss hemmen. Das titelgebende Inferno-Virus dient Howard als MacGuffin für einen Kinothriller, bei dem der in diesem Genre abgegriffene Begriff packend mal angebracht ist. Die Produzenten setzen auf versiertes Personal.
Howards Autor David Koepp kann man als eine der Edelfedern Hollywoods bezeichnen (Jack Ryan: Shadow Recruit– 2014; Premium Rush – 2012; Illuminati – 2009; Indiana Jones und das Königreich des Kristallschädels – 2008; Krieg der Welten – 2005; Spider-Man – 2002; Panic Room – 2002; Spiel auf Zeit – 1998;Mission: Impossible – 1996; Shadow und der Fluch des Khan – 1994; Schlagzeilen – 1994; Jurassic Park – 1993).
Tom Hanks in der Hauptrolle ist eine Bank (Sully – 2016; Bridge of Spies – 2015; Captain Phillips – 2013; Larry Crowne – 2011; Terminal – 2004; Ladykillers – 2004; Catch Me If You Can – 2002; Road to Perdition – 2002; Cast Away – 2000; The Green Mile – 1999; e-m@il für Dich – 1998; Der Soldat James Ryan – 1998; Forrest Gump – 1994; Philadelphia – 1993; Schlaflos in Seattle – 1993; Eine Klasse für sich – 1992; Joe gegen den Vulkan – 1990; Scott & Huutsch – 1989; big – 1988; Geschenkt ist noch zu teuer – 1986; Splash: Jungfrau am Haken – 1984). Sein dritter Auftritt als Symbologe liefert keine neuen Erkenntnisse über den Schauspieler, aber Hanks‘ Qualität besteht eben auch darin, dass er sich in keiner Rolle hängen lässt. Hanks lässt Routine statt Kunst sprechen und Frankreichs Liebling Omar Sy (Jurassic World– 2015; X-Men: Zukunft ist Vergangenheit – 2014; Ziemlich beste Freunde – 2011) den Raum.
Felicity Jones bietet in der weiblichen Hauptrolle solide Spielkunst, das darf man bei einem A-Picture erwarten. Vor allem aber ist sie augenfällig attraktiv: große Augen, weiße Schneidezähne zwischen leicht geöffneten Lippen, deren Haut umso attraktiver strahlt, je scheinbar ungeschminkter sie ist; sie wirkt ein wenig wie vom Reißbrett gecasted, ihr Typ ist zur Zeit sehr en vogue in Tinseltown – Emilia Clarke (Terminator: Genisys – 2015; "Game of Thrones") posed in dieser Liga und natürlich ihr aller Vorbild Rachel McAdams. Ab Dezember sehen wir sie als Main Charakter der neuen Star-Wars-Story, Rogue One.
Der Thriller bleibt ein Projekt für Handwerker und damit für einen wie Ron Howard, der dieses Handwerk versteht ("Im Herzen der See" – 2015; Rush: Alles für den Sieg – 2013; Illuminati – 2009; "Frost/Nixon" – 2008; The Da Vinci Code – Sakrileg – 2006; A Beautiful Mind – 2001; EDtv – 1999; Kopfgeld – 1996; Apollo 13 – 1995; Schlagzeilen – 1994; In einem fernen Land – 1992; Backdraft – Männer, die durchs Feuer gehen – 1991; Willow – 1988; Cocoon – 1985; Splash: Jungfrau am Haken – 1984). Er nimmt seine Zuschauer an die Hand, führt sie souverän durch ein kompliziertes Personaltableau, bei dem Sympathien und Antipathien der Zuschauer mehrfach das Ziel wechseln. Howard nutzt die reichhaltige Erfahrung in seinem Werkzeugkasten, variiert seine Mittel und treibt den Zuschauer mitten hinein in die Verwirrung seines Protagonisten, der durch einen Überfall sein Gedächtnis verloren hat und nicht so recht weiß, wo er gerade ist und warum.
Auch Howard kommt nicht mehr ohne Green-Screen-Panoramen aus, aber sein "Inferno" bleibt über die zwei Stunden ein vor allem physisch erzählter Film. Hektisch geschnittene, unfertig koloriert wirkende Bilder überrollen den Zuschauer in den zerstörten Erinnerungen des Symbologen, eine sehr physische Nah-dran-Kamera begleitet ihn auf des Professors Horrortrip durch intrigante WHO-Agenten, alte Schriften und scharf schießende Killer, und einzigartige Schauplätze – Uffizien, Markusplatz, Hagia Sophia – auf der Breitleinwand bieten das Eye Candy, das einen Thriller aus der Masse von Thrillern heraus hebt. Darin liegt Howards Stärke.
Howard ist ein im besten Sinne breit aufgestellter Regisseur. Anders, als bei Scorsese, Spielberg, Cameron gibt es nicht den Ron-Howard-Stil. Es sei denn, sein Stil sei die handwerkliche Präzision. Howard liefert in den allermeisten Fällen handwerklich sauberes, packendes Kino, in dem die Story im Vordergrund steht, nicht die Bemühung eines Regisseurs, seine Handschrift erkennbar zu machen.